复发性流产病因分析及免疫治疗

摘要:目的探讨复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)的病因及免疫治疗后妊娠结局，为RSA的诊断和防治提供临床依据。方法分析年1月～年12月在厦门市妇幼保健院计划生育科就诊的对早期RSA患者病因，并对例封闭抗体阴性同种免疫型RSA患者进行免疫治疗，分析免疫治疗后怀孕的妊娠结局；对免疫治疗后仍发生自然流产的患者行绒毛染色体检查。结果例复发性流产患者中，44例反复自然流产前曾行人工流产16.7%(44/)；例(57.4%,/)RSA患者存在解剖、内分泌、感染、遗传、免疫和血栓前状态等相关病因，其中16例(6.1%，16/)封闭抗体阳性，部分患者存在2种以上相关病因；例(42.6%,/)患者未发现上述相关病因，但此例患者均为封闭抗体阴性。接受免疫治疗的例封闭抗体阴性(同种免疫异常)患者中，98人封闭抗体转为阳性，阳转率为90.7%。接受随访的例患者中,28例足月分娩、52例孕12周以上，成功率为74.8%(80/，以妊娠大于12周认为成功)。12例经主动免疫治疗后仍发生自然流产的患者绒毛染色体异常发生率41.7%(5/12)。结论人工流产是导致复发性流产的风险因素之一，复发性流产治疗前有必要进行系统和全面的病因筛查，同种免疫异常患者行免疫治疗可以改善复发性流产患者的妊娠结局；胚胎染色体异常是引起复发性流产的一个重要原因。

关键词:复发性流产；免疫治疗；绒毛；染色体

复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)一般是指与同一配偶发生连续3次或3次以上的自然流产。因连续发生2次自然流产后，再次妊娠的流产率可高达50%以上，因此，近年来许多学者提出将连续发生2次的自然流产者也纳入了RSA的范围，以引起孕妇的足够重视，并加以干预以免再次发生流产。

本文对年1月－年12月在厦门市妇幼保健院计划生育科就诊的对反复早期RSA患者病因进行分析；对例封闭抗体阴性同种免疫型RSA患者进行免疫治疗,分析其治疗后的妊娠结局，并对免疫治疗后仍发生自然流产的患者行绒毛染色体检查,为RSA的诊断和防治提供临床依据。

1资料与方法

1.1一般资料将年1月－年12月在本院计划生育科门诊就诊的连续孕12周前自然流产2次及2次以上、数据完整的对早期RSA患者作为研究对象。详细询问所有患者的病史，包括既往史、月经史、感染史、个人史及家族史，特别是患者的生育流产史。患者年龄为20～42岁，平均为(29.37±4.12)岁。流产平均次数为(2±0.97)次，其中流产3胎以上者64对，最多10次；例患者既往无活产史，其中32人反复自然流产前有人工流产病史；48人有活产史，其中12人正常生育后曾行人工流产。

1.2病因的诊断方法除详细询问病史外，对RSA患者进行全身的系统检查，检查手段包括常规妇科检查、子宫输卵管造影、超声以及宫腔镜；对患者行染色体核型分析、血性激素6项及TORCH－IgM测定，血糖、甲状腺激素、抗心磷脂抗体(ACA)、抗核抗体(ANA)、β2糖蛋白抗体、封闭抗体、衣原体和支原体的检查，同时对所有患者丈夫行染色体核型分析和精液常规检查。

1.3免疫治疗在知情同意后，对例封闭抗体阴性患者行免疫治疗，2～3周1次，4次为1个疗程；1疗程后，复查封闭抗体，抗体转阳者可考虑受孕，妊娠达到12周以上的即认为成功，具体治疗方法参照文献。连续2疗程封闭抗体未转阳者，应结束主动免疫治疗。

2结果

检测结果显示，对早期RSA患者中，例(57.4%，/)RSA患者存在解剖、内分泌、感染、遗传、免疫和血栓前状态等相关病因，其中封闭抗体阳性16例(6.1%，16/)，部分患者存在2种以上相关病因；例(42.6%，/)患者未发现上述相关病因，但此例患者均为封闭抗体阴性，其中例自愿接受免疫治疗。

经子宫输卵管造影、超声以及宫腔镜检查发现，对早期RSA患者中，54例子宫解剖异常(20.5%，54/)，其中子宫各类畸形12例(子宫纵隔8例、双子宫2例、单角子宫1例和鞍形子宫各1例)、宫腔粘连27例、宫颈粘连5例、宫颈机能不全3例、子宫内膜息肉7例。

对早期RSA患者中，夫妻染色体异常率为4.9%(13/对)，其中平衡易位4例、罗伯逊异位2例、9号染色体臂间倒位5例、2例Y染色体臂间倒位；内分泌异常占4.56%(12/)，其中多囊卵巢综合征2人、高泌乳素血症2人、甲状腺功能亢进5人、甲状腺功能减退3人；感染因素异常占21.3%(56/)，其中流产组中TORCH－IgM总阳性者16例、衣原体感染40例。

对早期RSA患者中，自身免疫异常占总数的15.9%(42/)，其中抗心磷脂抗体阳性率5.3%(14/)、抗核抗体阳性率4.6%(12/)、β2糖蛋白抗体阳性率3.4%(9/)、抗精子抗体阳性率2.3%(6/)，抗子宫内膜抗体1.9%(5/)，其中2例患者抗心磷脂抗体和抗核抗体两项阳性，2例抗核抗体和β2糖蛋白抗体两项阳性。

例经主动免疫治疗的RSA患者，免疫治疗后98人封闭抗体转为阳性，转阳率为90.7%，10人仍为阴性。接受随访的例(1例失访)患者中28例足月分娩、1例孕20周时发现胎儿脊柱裂引产、52例孕12周以上、5例孕未满12周、异位妊娠3例、6例未孕、自然流产12例(11.2%，12/)，以妊娠大于12周认为成功，成功率74.8%(80/，以妊娠大于12周认为成功)。所有孕妇无1例出现严重过敏反应、荨麻疹及传染病(肝炎、巨细胞病毒、艾滋病等)。见表1。

表1

例免疫治疗患者妊娠结果

妊娠结果

例数

构成比(%)

足月分娩

28

26.2

＜12周

5

4.7

≥12周

52

48.6

自然流产

12

11.2

畸形

1

0.9

异位妊娠

3

2.8

未孕

6

5.6

对经免疫治疗后仍发生流产的12例RSA患者行绒毛染色体核型分析，其中5例(41.7%，5/12)绒毛染色体异常，分别是三体4例(+2，+5，+16，+22)，三倍体1例(69XXY)。

3讨论

目前对复发性流产研究尚不充分，对该类患者的诊断和治疗尚缺乏统一、有效的指标，本研究的复发性流产患者的诊断采用连续2次或以上孕10周内自然流产标准。近年有学者提出原发性和继发性复发性流产，原发性是指此前没有活产史，继发性自然流产是指此前至少有1次活产史，并发现原发性复发性流产患者内分泌指标的异常更常见。本研究对象中，原发性复发性流产占81.7%(/)，复发性流产18.3%(48/)，其中有人工流产病史的占16.7%(44/)，在同时病因筛查中发现32例复发性流产患者存在宫颈或宫腔粘连，提示人工流产是导致复发性流产的风险因素之一，有必要对复发性流产患者行宫腔镜检查，尤其是对有人工流产、清宫史或合并有月经量减少、停经等症状的早期复发性流产患者。

通过本次回顾性分析，复发性流产的主要原因有解剖因素、感染因素、内分泌因素、血栓前状态、心理及环境因素异常等，除了遗传因素目前没有合适的治疗方法，其他因素的异常都可以针对病因采取相应治疗措施。患者经过明确的诊断和合理的治疗后，治疗有效率高于80%，因此严格筛查RSA患者的病因，对提高复发性流产患者的治愈率具有重要意义。

以妊娠满12周后作为治愈标准，本研究中例未发现上述相关病因、封闭抗体阴性患者(同种免疫异常患者)行主动免疫治疗后，28例足月分娩、52例孕12周以上，治愈率74.8%。12例治疗后再次发生自然流产，流产率11.2%，与文献相似。复发性流产主动免疫治疗效果目前尚存争议，也有学者认为主动免疫治疗和静脉注射免疫球蛋白并未改善复发性流产患者的活产率，但更多研究表明淋巴细胞免疫治疗是一种简便、安全、有效的应对复发性流产的方法之一。本研究提示对同种免疫异常患者行主动免疫治疗可以改善复发性流产患者的妊娠结局，但是主动免疫治疗的具体免疫学机制尚不清楚。对12例经免疫治疗后仍发生自然流产的患者行绒毛染色体分析，发现5例存在绒毛染色体异常，提示胚胎染色体异常是引起复发性流产的一个重要原因，与文献研究相似，但7例绒毛染色体正常的患者为何主动免疫治疗无效需要进一步研究。

综上所述，复发性流产病因复杂，对复发性流产治疗前一定要进行严格、系统和全面的病因筛查，只有针对病因才能避免盲目和过度治疗。对同种免疫的复发性流产患者的主动免疫治疗，还需更大样本的随机对照试验证实其有效性，为复发性流产的发病机制研究提供临床证据。

参考文献略

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